研究背景

缺铁性贫血（IDA）是全球高发营养代谢类疾病，学龄前儿童、育龄女性与妊娠期人群患病占比居高，长期缺铁会损伤消化、免疫与造血系统，诱发多种慢性病。口服亚铁制剂是临床首选补铁方案，具备成本低廉、用药依从性好等优势，但未被十二指肠吸收的过量铁会在结肠富集，富集铁诱导大肠杆菌等嗜铁致病菌大量增殖，破坏肠道屏障并触发慢性肠道炎症；炎症反过来抑制肠道对铁的摄取，形成 “补铁 - 肠损伤 - 吸收变差” 的恶性循环，带来恶心、便血、便秘等典型用药副作用。抗生素虽可压制致病菌，但会破坏有益菌定植、干扰铁吸收、诱导耐药性，无法长期联用。现有补铁体系缺少既能抑菌抗炎、又可改善肠道微环境的辅助制剂，基于此，本研究构建 DAu 功能化金纳米材料，探究其协同补铁、缓解肠道损伤的应用潜力。

研究结果

1. DAu 金纳米颗粒制备与理化稳定性表征

研究采用硼氢化钠还原法合成 DAPT 配体修饰金纳米颗粒 DAu NPs，借助 TEM、DLS、紫外吸收光谱、XPS 完成系统理化表征。产物呈规整球形，干态粒径 4.63 nm，水合粒径 12.38 nm，表面带正电荷，配体 DAPT 成功键合于金颗粒表面。模拟胃液、肠液、结肠液环境加速试验证实，DAu 在复杂消化道液体中粒径、电位无明显波动，具备优异胃肠环境稳定性，为口服体内应用奠定材料基础。体外厌氧抑菌试验表明，DAu 可选择性抑制嗜铁致病性大肠杆菌增殖，对乳酸菌等益生菌无明显毒性，实现靶向抑菌。

Figure 1. Schematic diagram of the treatment of IDA by the oral administration of DAu NPs.

2. 体内药效评价：DAu 联用补铁显著修复大鼠贫血生理指标

研究通过低铁饲料饲喂构建大鼠 IDA 模型，设置低、中、高三组口服补铁梯度并配套 DAu 干预分组，从血常规、铁代谢指标、动物表观体征多维度评价药效。单纯低剂量补铁组大鼠血红蛋白、红细胞等造血指标恢复迟缓，高剂量补铁虽可纠正贫血，但大鼠体重下降、粪便发黑干结，出现典型便秘与脏器损伤；而同等铁剂量搭配 DAu 共同给药后，各实验组 RBC、HGB、血清铁、铁蛋白等指标全部回归健康组正常水平，大鼠进食量、粪便形态、脏器重量恢复常态，脾脏肿大等贫血继发病理特征得到显著改善。体内组织分布结果显示，口服 DAu 超 90% 富集于结肠区域并随粪便排出，极少入血蓄积，靶向作用肠道、全身暴露风险极低。

Figure 2. Effect of DAu NPs with oral iron supplementation on blood routine and iron indicator of IDA rats.

3. 从菌群 - 免疫双通路解析 DAu 改善肠道炎症核心机制

本研究依托 16S rRNA 测序与巨噬细胞体外极化试验，阐明双重调控机制。在肠道微生态层面，DAu 显著下调埃希氏菌、肠球菌等嗜铁致病菌丰度，上调瘤胃球菌、双歧杆菌、乳酸菌等短链脂肪酸产生菌占比，修复缺铁与过量铁诱导的菌群结构紊乱，提升肠道短链脂肪酸含量，优化肠道酸化环境、减少致病菌定植。在免疫调控层面，过量铁促使巨噬细胞向促炎 M1 型极化，大量释放 TNF-α、IL-6 等促炎因子，诱发肠黏膜破损；DAu 可逆转巨噬细胞极化方向，推动 M1 向抗炎 M2 型转化，上调抑炎因子 IL-10 表达，提升 Treg 细胞占比、减少 Th17 与中性粒细胞浸润，修复结肠紧密连接蛋白，恢复肠道屏障完整性，从根源消除补铁诱发的肠道炎性损伤。

Figure 3. Effect of DAu NPs with oral iron supplements on serum inflammation factors of IDA rats.

4. 多维度生物安全性综合评估

从体外细胞、溶血试验、体内脏器病理切片、生化指标全方位验证 DA 生物相容性。体外 RAW264.7 巨噬细胞、成纤维细胞活性试验证实，DA 在有效治疗浓度下无细胞毒性，还可缓解高浓度亚铁带来的细胞凋亡损伤；不同浓度 DA 溶血率处于安全阈值。连续 14 天口服给药的健康大鼠血常规、肝肾生化指标无异常，心肝肾脾等主要脏器病理切片未见炎性浸润与组织坏死，证明 DA 体内用药安全，无脏器蓄积毒性。

Figure 4. Effects of DAu NPs with oral iron supplements on the morphology and inflammation level of digestive tract of IDA rats.

研究结论

本研究成功制备胃肠稳定性优异的 DAPT 修饰金纳米颗粒 DAu NPs，确立纳米佐剂联合口服亚铁的新型 IDA 干预策略。DAu 依靠靶向调控肠道菌群稳态与巨噬细胞免疫极化两大路径，一方面抑制嗜铁有害菌增殖、富集产短链脂肪酸有益菌，另一方面重塑肠道抗炎免疫微环境，有效消除补铁诱发的肠道炎症损伤，打破炎症抑制铁吸收的恶性循环，在不改变补铁给药剂量的前提下大幅提升贫血修复效率。该纳米辅料生物安全性良好、口服适配性强，不仅为缺铁性贫血临床减副作用给药提供新方案，也为其他微量元素补充剂的配套佐剂开发、肠道炎症相关纳米药物研发提供新思路。

Figure 5. Diversity and evenness of gut microbiota in IDA rats after treatment of DAu NPs with oral iron supplementation.